MTOT: Le prochain jeu de changement de pilule contre le diabète?
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Que diriez-vous si quelqu'un vous offrait une pilule sûre qui pourrait faire baisser votre glycémie, vous aider à perdre du poids, préserver la fonction des cellules bêta et empêcher la maladie d'Alzheimer?
En fait, c'est la mauvaise question. La question n'est pas ce que vous diriez, mais que paieriez ?
C'est probablement la question qui était sur la table de la société de biotechnologie Metabolic Solutions Development Company (MSDC), quand ils ont parié que la ferme de 55 millions de dollars de leur nouvelle pilule pourrait faire tout cela.
Selon les mots de l'un des co-fondateurs de la firme et des grands chefs scientifiques, cette nouvelle série de pilules appelées mTOT Modulators pourrait très bien être «blockbusters» qui pourrait changer notre façon de penser au type 2
Pour en savoir plus sur ce qui ressemble à un mirage médical, nous avons parlé au Dr Jerry Colca, qui a non seulement co-fondé la startup MSDC basée à Kalamazoo, dans le Michigan, mais également président et directeur scientifique.. Il dit depuis le premier jour en 2006, la société a été résolument concentrée sur le développement d'une nouvelle approche pour lutter contre la résistance à l'insuline, le mécanisme clé derrière le diabète de type 2.
En cours de route, l'entreprise a peut-être redéfini notre compréhension du fonctionnement de la résistance à l'insuline …
Trop beau pour être vrai?
C'est ce que nous voulions savoir.
Se familiariser avec les sensibilisateurs à l'insuline
Pour comprendre comment ces nouveaux sensibilisateurs à l'insuline fonctionnent et pourquoi ils pourraient être plus sûrs, nous devons commencer par comprendre comment fonctionnent les sensibilisateurs à l'insuline existants - les médicaments TZD Actos et Avandia.
En 1984, lorsque le complexe qui allait devenir Actos a été étudié pour la première fois, personne n'avait la moindre idée de la façon dont il travaillait (ou n'importe quel autre TZD), nous dit Colca. Ce n'est pas aussi fou que ça en a l'air. Historiquement, la plupart des médicaments ont été découverts de cette manière - empiriquement.
La recherche empirique consistait à tester une variété de composés sur les animaux et espérer que quelque chose de bien se produise. Si vous avez eu de la chance, vous avez ensuite testé le composé sur un petit nombre de personnes, un essai de phase 1. Si tout s'est bien passé, vous devrez ensuite passer votre composé à l'étape 2 des essais, afin de déterminer son efficacité à diverses doses, et à quel point tout effet secondaire augmente avec ces doses. La dernière étape est un grand procès de phase 3 qui mène à l'approbation du gouvernement.
Malgré tout cela, il n'est pas nécessaire de démontrer comment un médicament fonctionne.
Longtemps après Actos était en cours, les chercheurs ont postulé que les TZD ciblaient un récepteur nucléaire appelé PPARγ (prononcé Pee-Par Gamma). Les sociétés pharmaceutiques ont complètement basculé après ce récepteur, créant une flopée de médicaments qui n'ont jamais vu le jour. Pourquoi? Plus ils ciblaient PPARγ, dit Colca, plus les effets secondaires du rendu des fluides, du gain de poids, de l'insuffisance cardiaque, de l'œdème et de la perte osseuse étaient graves.
Qu'est-ce qui n'a pas fonctionné? Selon Colca, il est maintenant largement admis que PPARγ est le pistolet fumant dans les effets secondaires négatifs de TZD. Les dirigeants de l'industrie pharmaceutique ont lâché la main dans la défaite, et la quête de nouveaux sensibilisateurs à l'insuline a été largement abandonnée. Aucun nouveau TZD n'a été approuvé depuis 1999.
Comme les biscuits sur un tapis roulant
Mais Colca, l'un des pères des TZD, avait une opinion différente de celle de ses collègues sur le fonctionnement des TZD. Pendant des années, il a senti que l'industrie aboyait le mauvais arbre. Il croyait que PPARγ était la mauvaise cible, et a estimé que les TZD abaissaient la glycémie par un effet clandestin sur autre chose. Si ce «quelque chose» pouvait être découvert, il croyait qu'il pouvait créer un sensibilisateur à l'insuline de type TZD sans les effets secondaires.
Après une douzaine d'années, Colca et son équipe ont finalement découvert leur carrière et l'ont nommée cible mitochondriale des thiazolidinediones, ou mTOT pour faire court. Ensuite, ils ont commencé à développer des médicaments de synthèse spécifiquement pour cibler le mTOT, en prenant en compte les progrès rapides des connaissances médicales acquises au cours des dernières décennies.
Après avoir évalué 200 recettes potentielles, MSDC a finalement conçu et construit deux médicaments appelés modulateurs mTOT, portant le nom de code 0160 et 0602.
Faire descendre le Dr Colca à notre niveau n'est pas une tâche facile. Parler des modulateurs mTOT implique beaucoup de phrases comme l'oxydation métabolique, le transporteur de pyruvate mitochondrial et la différenciation des cellules d'oxydation réactives.
Comment l'expliquerais-tu à ta grand-mère, docteur Colca? "En italien", dit-il en riant. Je suis sur le point d'être capable de le saisir, mais pas tout à fait. Cela a à voir avec la façon dont les cellules traitent les calories excédentaires.
Dumber encore, s'il vous plaît, docteur Colca.
OK, dit Colca: Disons que nous fabriquons des cookies. Et ils descendent un tapis roulant. À l'autre extrémité, un collègue enferme les cookies. Mais la ceinture commence à courir trop vite, certains biscuits tombent et se perdent. Ils s'empilent sur le sol. "Mais," dit Colca, "si vous pouvez trouver un moyen de ralentir la courroie du convoyeur, tout redeviendra copacétique."
C'est ce que fait un modulateur mTOT. Il ralentit la bande transporteuse, rétablissant le métabolisme normal dans les cellules, réduisant ainsi la résistance à l'insuline.
En tête à tête contre Actos et Avandia
Colca souligne que Avandia était un activateur beaucoup plus puissant de PPARγ qu'Actos, et c'est pourquoi les effets secondaires de l'Avandia désormais interdite étaient plus agressifs que ceux d'Actos.
Sur la base des résultats des études de phase 2 actuelles, Colca pense que 0602 sera en mesure de faire passer l'A1C d'un patient de 8,0 à 6,5 en un an.
Et bien que conçu comme un médicament de type 2, Colca pense également que les médicaments mTOT peuvent aider les patients de type 1, car les médicaments sont prometteurs pour préserver la fonction des cellules bêta.
Un essai de phase 2 de 12 semaines publié sous forme d'affiche lors des récentes sessions scientifiques de l'ADA a comparé l'un de ses médicaments à Actos et a révélé une activité hypoglycémiante similaire, sans les effets secondaires typiques de TZD. Pour aller de l'avant, plutôt que de se comparer à un placebo, comme l'a fait la pratique pharmaceutique récente, le Dr Colca espère continuer à comparer ses nouveaux médicaments aux médicaments existants sur le marché - tête à tête.
Qu'en est-il de l'éthique des essais de comparaison utilisant un médicament sous un nuage sombre? Colca dit que le lien entre Actos et le cancer de la vessie à long terme n'est pas prouvé. Mais pour des raisons d'argumentation, si cela est prouvé, il ne voit aucun problème éthique lié à l'utilisation d'Actos dans des essais à court terme avec des patients pour effectuer des comparaisons cliniques.
Marque blanche Pain blanc ™
Bien sûr, cet effort n'est pas seulement pour le bénéfice de l'humanité, ou des personnes handicapées non plus. Comme toutes les entreprises, MSDC est dans le business pour gagner de l'argent, allant jusqu'à prendre une marque inhabituelle pour le nom de toute la nouvelle classe de médicaments qu'ils développent: mTOT Modulators ™ et sur l'acronyme mTOTâ "¢ lui-même. Comme il s'agit d'une classe de médicaments plutôt que de produits individuels, cela ressemble un peu à l'appellation «insuline» ou «pain blanc». Pensez à la confusion que cela va créer pour les médecins, les pharmaciens, et les consommateurs, si les futurs médicaments dans la même classe doivent tous avoir des noms de classe différents pour éviter les poursuites judiciaires. Cela ne rendrait-il pas presque impossible à d'autres d'entrer dans l'arène?
"C'est l'idée", dit Colca, défendant l'approche en disant que MSDC doit faire tout ce qui est en son pouvoir pour maximiser le rendement de leurs investisseurs.
Au fur et à mesure que les deux agents progressaient, 0602 présentait un meilleur profil en termes d'effets secondaires et d'efficacité par rapport à 0160. En outre, 0602 est «plus unique» dans sa recette, ce qui signifie qu'il peut être mieux lié aux brevets. valeur de l'actionnaire encore une fois. Mais, 0160 est loin d'être mort. Il est étudié comme médicament anti-Alzheimer, car la recherche d'Alzheimer révèle un lien entre l'utilisation du glucose dans le cerveau et la démence.
Le Roa
sur le marché
MSDC aura besoin d'aide de ses poches pour apporter sa pilule à votre Rite-Aid local. Développer de nouveaux médicaments n'est pas pour les faibles de cœur ou peu profonds de poche.
Pour se rendre où ils sont aujourd'hui, MSDC a brûlé 55 millions de dollars en capital-risque et est en train d'amasser 40 millions de dollars de plus pour terminer le travail - obtenant 0602 grâce à son étude de phase 2b de 350 mois. -400 personnes.
Alors à quelles compagnies de Big Pharma parlez-vous, docteur Colca? Il rit comme il dit, "Tous."
Je parie que tout le monde est intéressé: plus d'une entreprise de Big Pharma ne dispose d'un blockbuster du diabète dans son portefeuille et ce qui pourrait être un plus gros blockbuster qu'un insulinosenseur sans danger dont les seuls effets secondaires sont la perte de poids.
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